Nat Commun. | 科学家揭示了氯胺酮快速抗抑郁的关键:海马未成熟颗粒神经元的激活效应

25/05/2022 BRAINTECH|NEWDOON-Decoding brain with technology


重度抑郁症(MDD)是世界范围内导致残疾的主要因素,且其全球疾病负担持续增长。抗抑郁药物受到疗效和治疗延迟的限制,大多数治疗药物需要至少一周以上才起效,即使如此,近1/3的患者对治疗药物没有反应。相比之下,即使对抗抑郁药有抵抗力的患者,单剂量氯胺酮也能在数小时内减轻抑郁症状,并且作用可持续三周。尽管这种作用效果是惊人的,但氯胺酮的使用本身具有重大风险,包括成瘾和其他有害副作用。

 

目前,氯胺酮快速抗抑郁作用的机制尚不清楚。氯胺酮是一种非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂[1]。此外,只有少数NMDA受体拮抗剂也会产生快速的抗抑郁作用,这表明氯胺酮抗抑郁作用可能涉及其他机制。一些效应与氯胺酮代谢产物(如羟基去甲氯胺酮)以及氯胺酮诱导的信号通路改变有关,例如脑源性神经营养因子(BDNF)、真核细胞延长因子2激酶(eEF2K)、雷帕霉素(mTOR)的机械靶点和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑-丙酸受体(AMPAR)激活。尽管涉及许多分子、信号通路和神经环路,但尚未发现必要的且足以介导氯胺酮效应的特异性靶向细胞群。此外,氯胺酮对许多不同的大脑区域都有影响。多项证据表明,MDD与海马功能障碍有关,MDD患者的海马体积显著减少。传统抗抑郁剂可增加成年海马神经新生,即新颗粒神经元的发育,逆转抑郁症引起的细胞变化及啮齿类动物和非人灵长类动物模型的行为效应。干细胞/祖细胞需要数周时间才能生成新的颗粒神经元并整合到海马环路中,因此,大多数抗抑郁药物的作用延迟被归因于生成新神经元需要时间。然而,为了实现氯胺酮的急性效应,神经发生不必发生改变。海马齿状回(DG)中未成熟颗粒神经元(ABIN)的急性激活可在小鼠中诱导快速抗抑郁作用,提示氯胺酮急性作用的潜在细胞机制。

 

2022年5月12日,来自美国西北大学John A. Kessler团队的Radhika Rawat等人在《Nature Communications》杂志上发表了题为“Ketamine activates adult-born immature granule neurons to rapidly alleviate depression-like behaviors in mice”的研究论文。在该研究中,作者使用化学遗传学方法结合转基因小鼠模型确定了ABINs激活在产生氯胺酮快速行为效应中的必要性[2]

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